Skuteczność przedłużonej antybiotykoterapii w porównaniu z krótkoterminowym leczeniem chorych z zespołem poboreliozowym.

Skuteczność przedłużonej antybiotykoterapii w porównaniu z krótkoterminowym leczeniem chorych z zespołem poboreliozowym.

Omówienie artykułu: Randomized trial of longer-term therapy for symptoms attributed to Lyme disease

A. Berende i wsp.

The New England Journal od Medicine, 2016; 374: 1209–1220


Skuteczność przedłużonej antybiotykoterapii w porównaniu z krótkoterminowym 
leczeniem chorych z zespołem poboreliozowym

Opracowała Karolina Moćko
Konsultował dr hab. n. med. Leszek Szenborn, prof. UMW

Skróty: analiza ITT – analiza wyników w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem, CI – przedział ufności, RCT – badanie z randomizacją, RR – ryzyko względne

Metodyka: RCT, podwójnie ślepa próba; zmodyfikowana analiza ITT (obejmująca wszystkich chorych, którzy otrzymali ≥1 dawkę ceftriaksonu)
Populacja: 280 chorych (wiek śr. 49 lat, mężczyźni 54%) z przewlekłymi, nieswoistymi objawami przypisywanymi boreliozie z Lyme (ból mięśniowo-szkieletowy [u 81%], zapalenie stawów lub ból stawów [u 90%], nerwoból [u 14%], zaburzenia czucia [u 76%], zaburzenia neuropsychologiczne lub zaburzenia funkcji poznawczych [u 86%], przewlekłe zmęczenie [u 96%]), powiązanymi z przebyciem rumienia wędrującego lub potwierdzonej boreliozy z Lyme, albo z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku boreliozy (przeciwciała przeciwko Borrelia burgdorferi klasy IgM lub IgG w surowicy w teście potwierdzającym immunoblot); czas trwania objawów 2,5 roku (mediana), wcześniejsze leczenie antybiotykami u 89% chorych
Interwencja 1: doksycyklina p.o. 100 mg 2 ×/24 h przez 12 tyg.
Interwencja 2: klarytromycyna p.o. 500 mg i hydroksychlorochina p.o. 200 mg 2 ×/24 h przez 12 tyg.
Kontrola: placebo p.o. przez 12 tyg.
Wszyscy chorzy otrzymywali ceftriakson i.v. 2000 mg 1 ×/24 h przez 2 tyg. przed randomizacją (próba otwarta).
Wyniki: ocena jakości życia związanej ze zdrowiem, w porównaniu ze stanem wyjściowym, znacznie się poprawiła we wszystkich grupach, także w grupie placebo (p. tab.).

Tabela. Przedłużona antybiotykoterapia, w porównaniu z placebo,a w leczeniu tzw. zespołu poboreliozowego (punkty końcowe oceniano po 14 tyg.)

Punkty końcowe

Placebo

Przedłużona antybiotykoterapia

Różnica (95% CI)b

doksycyklina vs placebo

jakość życia związana ze zdrowiemc(średnia)

34,8 pkt

35 pkt

0,2 pkt (od –2,4 do 2,8)

jakikolwiek objaw niepożądanye

42,9%

54,7%

RR (95% CI)d

1,28 (0,95–1,72)

poważny objaw niepożądanyf

0%

3,5%

7,97 (0,42–152,16)

klarytromycyna + hydroksychlorochina vs placebo

jakość życia związana ze zdrowiemc

34,8 pkt

35,6 pkt

różnica (95% CI)b

0,9 pkt (od –1,6 do 3,3)

jakikolwiek objaw niepożądanye

42,9%

46,9%

RR (95% CI)d

1,09 (0,80–1,49)

poważny objaw niepożądanyf

0%

1%

3,06 (0,13–74,25)

a p. opis interwencji
b różnica między grupami >2–4 pkt jest uważana za klinicznie istotną
c jakość życia związaną ze zdrowiem oceniano za pomocą kwestionariusza RAND SF-36 (średnia punktów uzyskanych w zakresie domeny zdrowia fizycznego obejmującej ocenę: sprawności fizycznej, ograniczenia w pełnieniu ról z powodu zdrowia fizycznego, dolegliwości bólowych, postrzegania ogólnego stanu zdrowia; zakres 15–61 pkt; im większa liczba punktów, tym lepsza jakość życia)
d RR obliczone przez autorów opracowania na podstawie rzeczywistej liczby punktów końcowych zaobserwowanych w badanych grupach
e głównie biegunka, nudności i osutka
f zakończony zgonem, zagrażający życiu, wymagający hospitalizacji, prowadzący do znacznej lub trwałej niepełnosprawności, wymagający interwencji w celu zapobieżenia któremukolwiek z wymienionych zdarzeń

Wnioski: U chorych z przewlekłymi, nieswoistymi objawami przypisywanymi boreliozie z Lyme (tzw. zespołem poboreliozowym) przedłużona antybiotykoterapia (ceftriakson przez 2 tyg., a następnie doksycyklina albo klarytromycyna i hydroksychlorochina przez 12 tyg.), w porównaniu z krótkoterminowym leczeniem (ceftriakson przez 2 tyg. i placebo przez 12 tyg.), nie poprawiła jakości życia związanej ze zdrowiem, a ryzyko objawów niepożądanych było podobne.

Komentarz

dr hab. n. med. Leszek Szenborn, prof. UMW
Klinika Pediatrii i Chorób Infekcyjnych, Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu

Przed skomentowaniem badania przedstawionego w tym zeszycie „Medycyny Praktycznej – Pediatrii”,1chciałbym zwrócić uwagę Czytelników na tytuł publikacji, który mówi o skuteczności przedłużonego leczenia chorych z objawami przypisywanymi boreliozie z Lyme. Właściwe zrozumienie tego zagadnienia ma podstawowe znaczenie dla oceny wyników badania. Społeczność naukowa używa terminu „borelioza przewlekła” do opisania osób z obiektywnymi dowodami wieloletniego zakażenia (np. przewlekły rumień wędrujący lub nawracające zapalenie stawów). W przypadku nawracających epizodów rumienia wędrującego istnieją dowody na to, że chodzi o nowe zakażenia innymi genotypami bakterii, a nie o reaktywację „starego” zakażenia (analogia do zapalenia stawów). Natomiast w przypadku zapalenia stawów przetrwałe zapalenie prawdopodobnie jest wywołane przez fragmenty nieżywych krętków.2 Z kolei lekarze „uważający się za specjalistów” w rozpoznawaniu boreliozy z Lyme używają terminu „borelioza przewlekła” na określenie szerokiego wachlarza zjawisk neurobehawioralnych, bez wymogu obiektywnych dowodów rzeczywistego zakażenia układu nerwowego. Definiują oni boreliozę przewlekłą czy tzw. zespół poboreliozowy (post-treatment Lyme disease syndrome) jako występowanie subiektywnych, nieswoistych objawów choroby (takich jak: zmęczenie, ból mięśni, ból stawów, zaburzenia czynności poznawczych) przez ≥6 miesięcy od zakończenia standardowego leczenia boreliozy z Lyme i są przekonani o konieczności stosowania długotrwałej antybiotykoterapii do czasu ustąpienia objawów, mimo że nie ma jakichkolwiek wiarygodnych dowodów na skuteczność takiego postępowania.3

W drugiej kolejności chciałbym zwrócić uwagę na bardzo rzadkie występowanie zespołu poboreliozowego u dzieci. Jako specjalista chorób zakaźnych i pediatra rocznie konsultuję około kilkudziesięciu osób z różnych grup wiekowych (dorośli, młodzież, dzieci) z powodu boreliozy lub „dodatnich wyników” w kierunku tej choroby, ale z problemem zespołu poboreliozowego spotykam się przede wszystkim u dorosłych. Znajduje to odzwierciedlenie także w piśmiennictwie, gdyż naukowe wyszukiwarki nie znajdują oryginalnych prac na ten temat w tych grupach wiekowych. Od 23 lat w naszej klinice hospitalizujemy dzieci z klasycznymi postaciami boreliozy. Dotychczas nie hospitalizowaliśmy dzieci, które nie odpowiedziałyby na standardowe leczenie albo wymagały powtórzenia terapii. Przewlekłą boreliozę w populacji dzieci i młodzieży obserwuje się rzadko. Świadczą o tym bardziej wymownie wyniki badania, którym objęto 33% lekarzy pierwszego kontaktu ze stanu Connecticut w Stanach Zjednoczonych, gdzie w latach 80. ubiegłego wieku rozpoczęła się nowożytna historia boreliozy (choroby z Lyme) – notuje się tam największą zapadalność na boreliozę w tym kraju. Na pytanie o liczbę przypadków rozpoznanej i leczonej przewlekłej boreliozy w ciągu ostatnich 3 lat odpowiedziało 39% lekarzy (285). Łącznie w analizowanym okresie lekarze rozpoznali i leczyli 11 970 zachorowań, co daje wskaźnik 14 przypadków boreliozy/lekarza/rok. Ze względu na udzieloną odpowiedź, lekarzy przydzielono do jednej z trzech grup. Grupa pierwsza obejmowała 6/285 (2,1%) lekarzy, którzy rozpoznają i leczą przewlekłą boreliozę. Do drugiej grupy zakwalifikowano 137/285 (48,1%) lekarzy, którzy nie są przekonani o występowaniu przewlekłej boreliozy i nie rozpoznają ani nie leczą takiej postaci choroby. Natomiast grupę trzecią stanowiło 142/285 lekarzy (49,8%), którzy nie wierzą w występowanie przewlekłej choroby z Lyme. 50% pierwszej grupy stanowili lekarze rodzinni i 50% interniści, w grupie drugiej było 21% lekarzy rodzinnych, 46% internistów i 28% pediatrów, a w grupie trzeciej 17% lekarzy rodzinnych, 33% internistów i 48% pediatrów.1 Powyższe wyniki wskazują, że około 97% lekarzy pierwszego kontaktu praktykujących w najbardziej „zakleszczonym” obszarze Stanów Zjednoczonych nie rozpoznaje ani nie leczy przewlekłej boreliozy. Nie znaczy to, że nie ma tam lekarzy „uważających się za specjalistów”, którzy jako specjaliści od jednej choroby mogą przyjmować więcej pacjentów.2

Co już wiadomo na ten temat?

Wśród chorych z zespołem poboreliozowym przeprowadzono 4 badania z randomizacją (RCT), których celem było wykazanie ewentualnych korzyści z przedłużonego leczenia antybiotykami. Przeprowadzono także analizę wszystkich tych prac, która nie wykazała istotnych trwałych korzyści u pacjentów, natomiast potwierdziła znacznie większe ryzyko wystąpienia skutków niepożądanych związanych z antybiotykoterapią. Z tego powodu nie zaleca się przedłużonego leczenia.5

Zalecane w wytycznych leczenie boreliozy z Lyme jest bardzo skuteczne, a obiektywne (swoiste) objawy zakażenia po zakończeniu takiej terapii występują bardzo rzadko. Pacjent z takimi objawami jest wyzwaniem dla lekarza, także specjalisty. Objawy przewlekłe u pacjenta przeleczonego zgodnie z zaleceniami nie mają związku z przetrwałym zakażeniem Borrelia burgdorferi. Bezsporne jest też to, że B. burgdorferi jest zdolna do wywołania przewlekłego zakażenia (trwającego miesiące lub nawet lata) oraz to, że przewlekłe zakażenie B. burgdorferi – na podobieństwo wielu innych przewlekłych zakażeń i czynnych stanów zapalnych – może powodować, oprócz konkretnych objawów klinicznych, nieswoiste dolegliwości, takie jak: złe samopoczucie, zmęczenie, zaburzenia czynności poznawczych lub spowolnienie. Ponadto można stwierdzić serologiczne cechy przebytego zakażenia u osób bez jakichkolwiek objawów choroby. Pokładający zaufanie w przedłużonym leczeniu powinni wiedzieć, że skuteczność placebo u takich pacjentów jest duża (ok. 36%), a jakość badań sugerujących skuteczność takiej taktyki budzi wątpliwości.6

Jaki w takim razie mógłby być cel promowania poglądu o potrzebie przedłużonego leczenia boreliozy z Lyme? Można to tłumaczyć działaniami lobbystycznymi w interesie określonych grup, które mają doprowadzić do zmiany rekomendacji i wykorzystania towarzystw ubezpieczeniowych – chodzi o opłatę za przedłużone leczenie (miesiące, a nawet lata leczenia antybiotykami podawanymi pozajelitowo) i niezdolność do pracy. Jak dotąd na całym świecie pacjenci z takim nieswoistym „zespołem poboreliozowym” wykonują badania diagnostyczne głównie na własny koszt. Szacuje się, że rynek prywatnych badań w kierunku boreliozy z Lyme w Stanach Zjednoczonych jest wart ponad 100 milionów dolarów rocznie.

Czego jeszcze nie wiadomo?

Epidemiologia boreliozy w Europie różni się od tej w Stanach Zjednoczonych częstym występowaniem zakażeń innymi gatunkami z rodzaju Borrelia (B. gariniiB. afzeli), a nie było do tej pory danych z badań klinicznych dotyczących zespołu poboreliozowego przeprowadzonych w warunkach europejskich. Jest to istotne ze względu na to, że zakażenie różnymi gatunkami Borrelia ma wpływ na postać kliniczną choroby i czas jej trwania.

Co nowego wnosi artykuł?

W badaniu zastosowano 12-tygodniową terapię doksycykliną albo klarytromycyną i hydroksychlorochiną (w Polsce preparat Plaquenil), tj. leczenie zalecane przez lekarzy uważających się za specjalistów od boreliozy z Lyme. Do oceny jakości życia związanej ze zdrowiem użyto powszechnie stosowanej skali RAND-36. Wszystkich chorych włączonych do badania poddano najpierw standardowej terapii ceftriaksonem (2000 mg 1 ×/24 h i.v. przez 2 tyg.). W praktyce to wstępne leczenie ceftriaksonem nie byłoby uzasadnione, ale jego przeprowadzenie w ramach tego badania klinicznego wyrównywało szanse chorych i doprowadziło do sytuacji, w której porównano skuteczność przedłużonej terapii z zastosowaniem placebo (a tego dotyczyło pytanie kliniczne). Badanie w żadnym wypadku nie dowodzi natomiast, że krótkie leczenie ceftriaksonem u tych pacjentów było skuteczne, zatem nie należy go stosować w praktyce klinicznej u pacjentów bez właściwie rozpoznanej boreliozy.

Czy informacje przedstawione w artykule są wiarygodne?

Metodologia badania jest prawidłowa – badanie zaplanowano i przeprowadzono bardzo starannie, w zmodyfikowanej analizie ITT uwzględniono 280 z 281 pacjentów (wszyscy, którzy otrzymali ≥1 dawkę ceftriaksonu), a doustne przyjmowanie antybiotyków ukończyło 90% z nich. Włączeni do badania pacjenci chorowali przez ≥2 lata, ale tylko u 34% badanych w przeszłości obserwowano klasyczne objawy kliniczne zakażenia Borrelia. U pozostałych chorobę rozpoznano tylko na podstawie wyników badań serologicznych i nieswoistych objawów przypisywanych boreliozie z Lyme. Antybiotyki zastosowane w badaniu w przedłużonym leczeniu mają uznane działanie przeciwzapalne, a lek przeciwmalaryczny cechuje się dużą aktywnością przeciwzapalną, co między innymi wykorzystuje się w leczeniu chorób reumatycznych. Liczebność badanych grup była jednak zbyt mała, aby wiarygodnie ocenić ryzyko działań niepożądanych przedłużonej terapii, zwłaszcza cięższych, a rzadkich skutków, w tym selekcji antybiotykoopornych szczepów bakterii.

Jakie jest znaczenie publikacji dla praktyki klinicznej?

Wyniki badania potwierdzają sens przestrzegania aktualnych, powszechnie uznanych wytycznych. Przedłużone leczenie antybiotykami i/lub hydroksychlorochiną nie przynosi wymiernych korzyści dla chorego, a niesie ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Pacjenci, którzy skarżą się na dolegliwości przypisywane boreliozie z Lyme, nie są rzadkimi gośćmi w gabinetach lekarskich. Opisywane przez nich objawy określa się obecnie mianem myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome. Dolegliwości są realne, znacznie pogarszają jakość życia, a powszechniej są znane jako zespół przewlekłego zmęczenia. Ostatnio zaproponowano nową nazwę: „ogólnoustrojowa choroba nietolerancji wysiłku fizycznego” (systemic exertion intolerance disease – SEID).8Takie objawy występują po przebyciu różnych chorób zakaźnych (jednak bardzo rzadko przenoszonych przez kleszcze). Nie wiemy, dlaczego niektórzy pacjenci mają nieswoiste dolegliwości zaburzające poczucie zdrowia oraz czy występują one w tej grupie częściej niż w populacji ogólnej. Niewątpliwie zasługują oni na uwagę i poszukiwanie innych, bardziej powszechnych przyczyn złego samopoczucia lub choroby innej niż zakażenie krętkami Borrelia.

Piśmiennictwo do k